隐球菌病

一、病因 新型隐球菌在组织中呈圆形或卵圆形，直径5～12μm，能保留革兰染色；菌体为宽厚的荚膜所包裹（图11-21），不形成菌丝和孢子，赖出芽生殖。新形隐球菌在室温或37℃时易在各种培养基上生长，在沙保培养基上数天内即可长出菌落，呈乳白色，日久呈粘液状。 根据其荚膜抗原性的不同，新型隐球菌有A、B、C和D四个血清型。国内以A型居多，次为B型和D型，未见C型。荚膜抗原能溶解在脑脊液、血清及尿中，可用特异性血清检测。研究发现B/C型菌株耐5FC者较A/D型菌株为强。 二、发病机制 存在于土壤及鸽粪中的隐球菌，可随尘埃一起被人吸入呼吸道内。干燥的隐球菌直径仅1μm，能进入肺泡。隐球菌在体外无荚膜包裹，进入体内后很快形成荚膜，带荚膜的隐球菌具有致病力。侵入人体的隐球菌并不一定致病，细胞免疫在防止隐球菌感染中起主要作用。 隐球菌侵入肺部后，少数形成肉芽肿，并出现症状。隐球菌可由肺部经血而进入中枢神经系统。该菌常侵犯中枢神经系统的原因可能为：①脑脊液中缺乏抗体；②脑脊液中缺乏补体激活系统；③脑脊液中的多巴胺有利于隐球菌生长。 隐球菌脑膜炎对颅底软脑膜病变较显著。蛛网膜下腔有广泛的渗出物积聚，内含单核细胞、淋巴细胞及隐球菌等。也可形成局限性肉芽肿，后者是机体反应较强的表现，由组织细胞、巨细胞、淋巴样细胞及纤维母细胞组成；隐球菌较少发现，大多存在于巨细胞及组织细胞内。病原菌还可沿血管周围鞘膜侵入脑实质内，引起脑干的血管炎，导致局部脑组织缺血和软化，脑实质内亦可形成肉芽肿。隐球菌也可在血管周围间隙中增殖并在灰质内形成许多肉眼可见的囊肿，囊肿内充满隐球菌。 皮肤病变有肉芽肿及胶质性损害两种类型，后者的组织反应较少，内含大量隐球菌。

尽管多数隐球菌感染具有一个自限性，亚急性或慢性过程，但艾滋病病人感染隐球菌则可表现为严重的进行性肺炎，伴有急性呼吸困难，其肺部X线征象类似肺孢子虫感染。弥散性皮肤受累可发生于任何被感染者，引起脓疱丘疹样小结，或溃疡形成，有时像痤疮，传染性软疣或基底细胞癌。播散病灶也可发生在皮下结节，长骨末端，关节，肝，脾，肾，前列腺及其他组织。典型的受累组织含有胶胨状的酵母菌囊块，此乃由隐球菌囊膜多糖堆积而成，但仅有轻微的或无急性炎症的变化，尤其是位于脑部的病变。 肺部原发性病变通常无症状，呈自限性。具有正常免疫功能的患者，临床上典型而单一的肺部病变有时可自愈而不发生播散，甚至不需要进行抗真菌治疗。肺炎通常引起咳嗽和其他非特异的呼吸道症状。在罕见的情况下，可发生伴有肾乳头坏死的肾盂肾炎。除皮肤病变外，骨，腹部脏器或其他组织局限性病变几乎无任何临床症状。 隐球菌性脑炎的症状多为脑水肿引起，通常无特异性，包括头痛，视觉模糊，精神错乱，抑郁，烦躁不安以及其他行为变化。除眼或面部麻痹外，灶性体征在病程的较晚期时才出现。失明可由脑水肿或视觉传导束直接受累引起。可有低热或不发热。艾滋病病人可有轻微症状或无症状，脑脊液除有许多酵母菌外其他参数可完全正常。但脑脊液蛋白增加和单核细胞淋巴细胞增多常见，也可见嗜中性白细胞显著增多。葡萄糖常偏低，多数病例的脑脊液涂片印度墨染色可见成孢酵母菌形成的窄基芽孢。90％以上的脑膜炎病人的脑脊液和/或血清中，可检测到隐球菌被膜多糖抗原。 隐球菌侵入人体的部位不同，临床表现亦不相同。 1、皮肤黏膜隐球菌病：10％～15％的隐球菌病患者出现皮肤损害，原发型较为少见，继发型多由系统性感染经上行播散而来。

一、脑脊液常规检查 70％的患者脑脊液压力增加，一般为1.96～3.92kPa（200～400mmH2O），慢性病例可在正常范围内，外观清澈，透明或微混，97％病例的白细胞计数轻至中度增多，平均约180/mm3，少数可超过500/mm3，常以淋巴细胞占优势，90％以上病例的蛋白含量呈轻至中度增高，个别可达400mg/dl以上，糖定量大多减低，少数病例可降至0，氯化物含量轻至中度减低，艾滋病人合并隐球菌脑膜炎时，脑脊液检查可正常，但病原检查阳性。 二、病原检查 1、涂片：早期脑膜炎脑脊液涂片阳性率可达85％以上，取3～5ml脑脊液，离心沉淀，沉淀物加等量上海墨汁，显微镜下检查，菌体直径4～6μm，外圈有一透光厚壁，厚度一般为5～7μm，厚膜是致病性隐球菌的标志，以10％氢氧化钾液处理或直接涂片作镜检，则只见菌体而不见厚膜，常误认为淋巴细胞。 2、培养：将标本接种于葡萄糖蛋白胨琼脂培养基上，室温（25℃）或37℃培养2～5日即可生长，非致病性隐球菌在37℃时不生长，培养无生长时需保留3～4周，痰培养阳性率仅20％，脑膜炎病人脑脊液培养阳性率较高。 3、动物接种：以小白鼠最敏感，将脑脊液或其他标本行腹腔内，尾静脉或颅内注射，小白鼠在2～8周内死亡，脑内可发现大量隐球菌。 三、免疫学试验 1、抗体检测：隐球菌的厚荚膜内含特异抗原性的多糖体，约90％隐球菌脑膜炎患者的血清或脑脊液中可检出这一抗原或相应抗体。 2、抗原检测：以隐球菌抗体包被乳胶，则可用来检测抗原，脑膜炎病人脑脊液抗原的阳性率达92％，血清的阳性率为75％，而非脑膜炎病人的阳性率为20％～50％，患者体内若存在类风湿因子，则可出现假阳性，须设立类风湿因子阳性对照，脑脊液含抗原而无抗体者提示病变仍在活动，反之则说明病情在好转中，脑脊液涂片阴性患者的抗原检测可为阳性。 四、X线摄片：疑为肺隐球菌病应做X检查，肺隐球菌病X线检查无特异性，可见有弥漫性炎性浸润，支气管周围浸润或类似粟粒结核阴影，肺门及纵隔很少被侵犯。骨累及时，X线检查示边缘清楚的溶骨性损害。

免疫未受损患者，如果仅有局灶性肺受累，确认脑脊液参数正常，脑脊液和尿培养阴性，没有皮肤，骨或其他肺外组织病变迹象，可不需治疗.在无脑膜炎时，皮肤，骨和其他部位的局限性病变需要全身性抗真菌治疗，但最佳的治疗方案仍未从对比试验中确定.已在多数病例中证明，两性霉素B与氟胞嘧啶合用或两性霉素B单独使用有效，但近来已有口服两性霉素B治疗成功的报道. 1、积极治疗基础病，增强病人机体免疫力。 2、长期应用免疫抑制剂者应主动给予预防性抗真菌药物，或免疫增强剂。 3、对危重病人加强保护性隔离，注意保持环境的清洁，干燥，控制出入人员的流动。 4、积极治疗皮肤黏膜的真菌感染，防止血源性播散。

一、治疗 1、抗真菌药物治疗：根据病变部位和患者的免疫状态的不同，隐球菌病的抗病原治疗有差异。无明显免疫缺陷的肺隐球菌病患者通常无需抗真菌治疗而很快自愈。其他部位的隐球菌病，尤其是中枢神经系统隐球菌病和有免疫缺陷的肺隐球病患者，如艾滋病等，或同时有肺外隐球菌病，以及肺隐球菌病进行性加重时，均应进行抗真菌治疗。 （1）两性霉素B：仍是治疗中枢神经系统隐球菌病的首选药物，静脉滴注须从小剂量开始，以后每日递增。对于危重病人还可采用鞘内注射治疗，以提高脑脊液内的药物浓度。常见两性霉素B毒副作用： ①即刻反应：如发热、寒战、头痛、恶心、呕吐及食欲不振。 ②重要脏器损害：如肾功能损害，可见于半数患者。尿中出现蛋白，红、白细胞及管型。若血尿素氮超过正常1倍、血清肌酐高于265.2？？mol/L时，应减量或停药；肝功能及心肌损害亦较常见，曾有出现心室纤颤而死亡的报道。部分患者出现贫血，偶有血小板及白细胞减少。 ③电解质紊乱：其中低钾血症最多。 ④静脉炎：见于多次注射后的静脉。孕妇禁用本药。 （2）两性霉素B脂质体：减少了与人体细胞膜上胆固醇的结合，却增加了对真菌外膜上麦角固醇的结合，且脂质体中的两性霉素B缓慢释放进人体内，故降低了两性霉素B的毒副作用，特别是降低了对肾的毒性作用。 适应证：各种严重的系统性真菌病；用传统两性霉素B或其他抗真菌药治疗无效的病人；对传统两性霉素B不能耐受或有禁忌的真菌感染，如肾功能不全、明显的贫血患者等；用于器官移植、骨髓移植等真菌感染的治疗和预防。 （3）氟胞嘧啶：对隐球菌的最低抑菌浓度为0.097～78？？g/ml，口服吸收良好，易透过血脑屏障，脑脊液的浓度可达血浓度的64％～68％。可口服或静脉用药。

可发生伴有肾乳头坏死的肾盂肾炎，除皮肤病变外，骨，腹部脏器或其他组织局限性病变几乎无任何临床症状.可并发肉芽肿，囊肿。少数重症患者可并发脑膜炎，脑水肿，甚至脑疝，败血症等，一旦患者出现脑膜刺激性，如喷射性呕吐、视乳头水肿、剧烈头痛就需要警惕脑疝的可能，应立刻脱水降颅压治疗。

1、忌油腻、燥热食物（肥肉、油炸食品）。 2、忌过食糖和脂肪丰富的食物，如肝类、肉类、洋葱等酸性食物。 3、宜多食富含维生素c、维生素A及B族维生素的蔬菜水果。 4、宜选食物：芝麻、黄豆、大枣、蜂蜜、核桃、西瓜、胡萝卜、黄花菜、蛋黄、牛奶、香菇、花生、葵花籽、南瓜籽等。 5、保持精神愉快、减轻精神和工作压力。保持充足睡眠，大便通畅。