原发性骨髓纤维化

1、发病原因 动物实验中MF可被某些化学物质、药物及病毒等诱发，注射抗骨髓血清也可成功地建立MF动物模型。但人类PMF的原因未明，观察到部分PMF患者曾暴露于甲苯、苯或电离辐射。日本原子弹爆炸辐射区的人群，PMF的发生率是未遭辐射人群的18倍。 2、发病机制 原发性骨髓纤维化是起源于单个多能干细胞的克隆性血液病原发性骨髓纤维化患者的造血细胞均表达同一型的6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G-6PD)同工酶，即G-6PDA或B型之一。用X连锁限制性片断长度多态性(RFLP)分析，及随后发现11号染色体降钙素基因甲基化，证实患者外周血细胞为克隆性细胞；PMF进展期患者的血细胞中发现有N-ras癌基因12密码子突变及p53抑癌的失活；在体外干细胞培养体系中，患者外周血及骨髓的巨核细胞祖细胞(CFU-MK)数量明显增多，其他造血祖细胞，包括CFU-GM、CFU-E、BFU-E及CFU-GEMM的数量均有不同程度的增高，甚至有报告其外周血造血祖细胞较正常增加10～20倍。上述各种实验结果，结合临床上PMF可和其他骨髓增殖性疾病发生多种转化，且即可转化为急性髓性白血病，也可转化为急性淋巴细胞白血病，均支持IMF为克隆性造血干细胞疾病。 骨髓纤维组织并非肿瘤性增生，在成纤维细胞的体外培养体系中，患者的CFU-F(纤维细胞祖细胞)与正常人无异；患者的非造血细胞，包括成纤维细胞均表达G-6PD的二种同工酶，也无克隆性造血细胞的染色体异常。故认为骨髓成纤维细胞的异常增殖是对造血细胞克隆性增生的继发性反应。此外，在异基因骨髓移植、长期化疗或α干扰素治疗后，MF可消失，也支持上述观点。 原发性时骨髓巨核细胞常明显增生，在巨核细胞中合成，贮存于α颗粒中的各种生长因子，如血小板衍生生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、内皮细胞生长因子(ECGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、β-转化生长因子(β-TGF)及钙调蛋白均可促进纤维组织增生。其中PDGF较为重要，有致有丝分裂活性，促使成纤维细胞进入细胞周期及刺激其增殖和分泌胶原。近研究显示，β-TGF是PMF胶原沉积的主要调节因子，其也可在内皮细胞及巨噬细胞中合成。巨核细胞释放的血小板第4因子(PF4)通过抑制胶原酶活性，减少已形成的胶原降解。由此可见，巨核细胞过度增生及其释放的各种细胞因子在PMF发病学上有重要意义。早期PMF的骨髓病理切片中，几乎无例外地有巨核细胞明显增生，从形态学也提供了支持。另有报告，骨髓细胞释放的肿瘤坏死因子(TNFα，TNFβ)和白细胞介素-1(IL-l)也可刺激成纤维细胞增殖。上述各种细胞因子也可从其他克隆性造血细胞中释放，外周血及骨髓中它们的水平均升高。

PMF起病隐袭，进展缓慢，在确诊前往往有一段很长时间的无症状期，有的长达数年，甚至10余年，此期可占整个病程的2/3左右，惟一的临床表现是脾大，有人推算肿大的脾脏每1cm(肋下)约代表1年的病程，诊断时约20％的患者无任何症状，往往因常规查体或因其他病症检查时发现本病，PMF有下列几组病理生理改变所致的临床表现。 一、髓外造血 绝大多数累及脾脏，常明显肿大，40％的病例以此为首发表现，1/3～1/2患者脾大不超过脐水平，另2/3～1/2患者脾大达脐下，并向盆腔延伸，向右常超过中线，脾质地坚硬，可清楚扪及切迹，脾大可致左上腹牵拉感，压迫胃时出现饱胀感及食纳下降，并发脾梗死或脾周围炎少见，表现为较剧烈的左上腹痛，甚至左肩痛，脾区压痛明显，可触及摩擦感和闻及摩擦音，并可伴左侧反应性胸膜炎，少数患者诊断时体检无脾大，但B型超声检查或CT检查时脾已肿大。 肝大占50％～80％，大多为轻至中度肿大，仅20％患者肝大>肋下6cm，但脾切除术后有部分患者肝可进行性增大，超过脐平面，甚至进入盆腔，淋巴结肿大较少见，10％～20％的病例呈轻度肿大。 髓外造血有时出现较特殊的临床表现： 1、纤维造血性髓外肿瘤(fibrohemopoieticextramedullarytumors)： 肿瘤由造血组织组成，可伴明显的纤维化，见于皮肤，黏膜，呼吸道，胃肠道，肾上腺，肾，纵隔和胸腺，乳腺及前列腺，少数可发生于中枢神经系统，包括颅内或脊髓硬膜外间隙，产生严重的神经系统并发征象，如头痛，呕吐，视盘水肿等颅内压增高的表现，也可发生谵妄，昏迷等意识障碍，此外，尚有肢体感觉及活动异常，甚至出现偏瘫，截瘫，肿瘤可经各种影像诊断检查，如CT，MRI，脊髓造影及正电子发射断层扫描(PET)等进行定位，定性判断，造血细胞也可植入浆膜，其中主要是巨核细胞，也可为幼稚粒细胞，偶尔为幼稚红细胞，分别造成胸腔，腹腔或心包积液，积液大多发生于脾切除术后，渗液中可找到上述幼稚造血细胞，髓外造血肿瘤可能为循环中造血祖细胞增加的结果，脾切除后滤过功能丧失也为诱发因素。

一、外周血 1、慢性髓纤： 1/2～1/3患者在初次就诊时已有轻度或中度正细胞正色素性贫血，早期少数患者有轻度红细胞数增高，髓纤病变严重时，患者可出现严重的顽固贫血，血片中成熟红细胞常呈现大小不一及畸形，有时见到泪滴状，椭圆形，靶形或多嗜性红细胞，外周血片出现泪滴状红细胞，幼红细胞，幼粒细胞及巨大的血小板是本病外周血实验室特征之一，上海50例中有36例的外周血片中，于每数100个白细胞的同时可见到有核细胞1～21个，在脾脏已切除的病例中，有核红细胞更显著增多，网织红细胞轻度增高至3％～5％。 白细胞总数高低不一，诊断时多在(4～10)×109/L，约有半数病例白细胞可增高到(10～20)×109/L，虽有个别的白细胞总数高达100×109/L，但一般极少超过(60～70)×109/L，部分病例15％～25％的患者在诊断时白细胞总数正常，少数白细胞总数减少，约70％病例外周血发现中幼及晚幼粒细胞，甚至1％～5％的原粒细胞，我们曾见到2例慢性髓纤，多年来外周血原粒细胞高达12％～24％，因此本病血象的原粒细胞增高，并不一定说明本病已转化为急性白血病，但如短期外周血及骨髓中原粒细胞迅速显著增多，则应警惕慢性髓纤已转为急性白血病，部分患者的血嗜酸性粒细胞或嗜碱性粒细胞增高，少数病例的白细胞出现Pelger-Huět核异常。 血小板计数高低不一，早期病例血小板数可增高，个别高达1000×109/L，但随病情发展而减少，血小板大而畸形，偶见到巨核细胞碎片，患者血小板的功能可能有缺陷。 2、急性髓纤： 急性型髓纤的外周血以全血细胞减少或白细胞数偏低伴显著贫血或血小板减少者占多，网织红细胞数多偏低，一般见不到泪滴状红细胞，可不出现幼红细胞，但也可出现较多的原始细胞，早幼粒细胞或幼红细胞酷似急性白血病，骨髓多呈增生减低或干抽，有报告骨髓活检或超微结构可见到原巨核细胞明显增多。

原发性骨髓纤维化预防主要为减少或避免有害物质如电离辐射、苯、甲醛的接触。避免或减少接触对人体神经系统有害的物质，如一氧化碳、二氧化碳、锰、汞等；从事有关行业的工作人员，更应做好自身保护措施，如佩戴专业面罩、穿全身隔离服等，以减少对有害物质的吸入。

一、治疗 1、雄激素及蛋白同化激素 适用于以贫血为主的血细胞减少者，需长期应用，通过刺激骨髓造血祖细胞，使之生成更多的血细胞。约半数患者经3个月以上的治疗，红细胞可有不同程度的上升，或停止、减少输血，少数患者白细胞、血小板也有所升高。雄激素常用口服制剂为司坦唑(stanzolol)2mg，3次/d，其有肝毒性，故需定期监测肝功能。蛋白同化激素达那唑(darmzol)200mg，3次/d。 2、糖类皮质激素 伴溶血者，或血小板明显减少伴出血者可试用。应用1个月无效者，可较快逐渐减量停用，以避免严重不良反应的发生。有效者宜缓慢逐渐减量，部分患者需长期应用维持量。有报告用大剂量甲泼尼龙冲击治疗，对部分患者取得较好疗效。剂量为20～30mg/(kg·d)，连续3天静脉滴注，然后更换口服制剂逐渐减量。皮质激素长期应用有诸多不良反应，应设法采取相应措施避免之。 3、细胞毒药物 适用于血细胞单项或多项明显升高者。该类药物可阻止造血细胞异常增生，其中通过抑制巨核细胞，使其产生的各种相关细胞因子减少，间接抑制成纤维细胞增殖而减轻纤维化。常用药物有白消安(busulfan，BUF)、羟基脲(hydroxyurea，HU)、硫鸟嘌呤(thioguanine，)、苯丁酸氮芥(chlorambucil，CBl348)。其中以羟基脲(HU)最为常用，0.5～1.0g/d，口服或每周2～3次，每次1.0～2.0g。上述药物除降低血白细胞外，部分患者肿大的脾可有不同程度的缩小。但长期使用，尤其是烷化剂，可能有诱发AL的危险，故主张短期、间歇应用。另有报告羟基脲(HU)对早期患者可能有逆转骨髓纤维化作用。必须强调，不少PMF患者对化疗甚为敏感，可发生严重的血细胞，甚至全血细胞减少，故宜谨慎使用。疗程中应定期追查血常规，及时调整剂量或停用。

最常见的并发症为感染。 感染按致病菌种类分为： 1、非特异性感染，又称化脓性感染、一般感染，病原菌多是化脓性细菌，但同一种致病菌可引起各种化脓性感染，而不同致病菌又可引起同一种疾病。 2、特异性感染，有特异性细菌，如结核杆菌，破伤风杆菌等引起的感染，与非特异性感染不同，其临床表现、病程变化及治疗原则和方法鞥各具鲜明的特点。

一、骨髓纤维化的食疗 1、人参炖瘦肉：红参或西洋参10克，瘦猪肉少许，加水200ml，文火炖2小时，加盐少许食用，大补元气。 2、乌鸡炖枸杞：干乌鸡半只，枸杞子10克，加水300ml，生姜2片，文火炖2小时，加盐少许食用。 3、黑豆羊肉汤：黑豆一小把，生姜2片，羊肉50克，文火炖2小时，加盐少许食用。 4、黑豆塘虱汤：黑豆一小把，炒香，生姜2片，塘虱鱼1条，洗净，加水1000ml，文火熬1小时加油盐少许食用。 5、元肉黑豆羊肉汤龙眼肉5g黑豆一小把，生姜2片，羊肉50g，文火炖2小时，加盐少许食用。 二、骨髓纤维化患者吃什么对身体好 1、加强营养，多补充蛋白质及各种维生素。 2、可适当多进补肾、养血的食物，如核桃。红枣、花生等。适用于贫血、虚弱等症状及化疗后骨髓抑制者。 三、骨髓纤维化患者吃什么对身体不好 1、要注意勿进食过多煎炸、熏烤、过焦、胶制食物。 2、应避免刺激性食物、过敏性食物以及粗、硬食物，有消化道出血患者应禁食，出血停止后给予冷、温流质，以后给予半流质、软食、普食。