免疫抑制药和抗癌药中毒性肾病

一、发病原因 肾脏是体内药物、毒物代谢和排泄的主要器官，在其代谢和排泄过程中，可以通过多种方式对肾脏产生毒性作用，造成肾脏损害而发生中毒性肾病（toxicnephropathy）。近年来，由于临床上广泛应用或滥用各种药物，使药物所致的急、慢性肾功能衰竭发生率日益增多，特别是老年及原有肾脏病患者尤为突出。免疫抑制药和抗癌药造成肾脏损害的原因是： 1、对肾脏产生直接毒性作用正常人肾脏血流量占全身的25％，而肾脏的重量仅为人体体重的0.4％～0.5％，故肾脏是体内血流量最丰富的器官，大量药物及其代谢产物随血流到肾脏，易对肾脏产生直接毒性作用。 2、药物与肾小球、肾小管的广泛接触药物通过对肾小球毛细血管内皮细胞及肾小管上皮细胞表面的广泛接触，产生毒性损害的机会增加。 3、肾脏需氧量肾组织代谢活性高，需有充分的血流和氧供应，耗氧量亦大。当缺血、缺氧时，肾脏对药物的敏感性增加，易产生毒性作用。 4、肾小管的逆流倍增机制（对流浓缩作用）由于肾小管对水的重吸收，使药物在肾小管腔内被浓缩，小管腔内的药物浓度升高，药物蓄积而发生中毒性肾病，尤其是肾小管病变。 5、低蛋白血症及肾功能不全原有肾病或肝病者，因低蛋白血症，使药物与血浆蛋白的结合率降低，药物的游离部分增加，因此药物从肾脏的排泄增加，造成肾损害机会增加。肾功能不全时，某些药物不能经肾脏正常排出，半衰期延长，药物在体内长时间蓄积引起肾毒性增加。 6、年龄因素老年患者肾储备能力减退，且常存在潜在的肾病变（如高血压动脉硬化、糖尿病微血管病变等）及机体免疫力降低易发生感染，如用药不慎，极易发生肾中毒病变。如环磷酰胺（CTX）和异环磷酰胺（IFO）引起的肾损害常见的加重膀胱出血的因素有剂量偏大、同时行盆腔放疗、伴其他膀胱病变或少尿、与苯丙酸氮芥合用等。 二、发病机制 可能有以下几个方面：直接作用于肾血管，使肾血流减少；阻止或抑制前列环素刺激因子的产生与释放，有利于血小板聚集与沉积，引起血管内皮损伤；直接损伤肾小管，与其他药物性中毒性肾小管病变相似；激活钙通道，导致钙离子依赖的肾毒性增加。

免疫抑制药和抗癌药造成肾脏损害的主要临床表现因不同药物而异，主要临床表现有多毛，牙龈增生，血压升高，肝脏损害等；肾脏病变表现为轻，中度蛋白尿，管型尿，少尿，肾小管性酸中毒，氮质血症，电解质紊乱，高血钾，高血压及急慢性肾功能衰竭，以下为几种常见药物引起肾损害的表现。 环孢素引起肾损害 1、急性小管坏死：环孢素引起的急性小管坏死多发生在移植后初期，研究报道，环孢素治疗患者移植后无尿的发生率高，少尿-无尿时间长，接受环孢素治疗的同种肾移植患者发生的急性小管坏死，形态学改变缺乏特殊性，在少尿-无尿时间延长的病例，可见轻度弥漫性间质纤维化，在肾功能恢复后，部分病例间质纤维化可完全消失，少数病例可持续存在局灶性或弥漫性间质纤维化，伴随长时间肾功能受损，对于无尿时间延长的患者是否停用环孢素仍有争议。 2、小管毒性病变：环孢素的小管毒性病变是指短期环孢素治疗引起的小管损害，与长期应用环孢素引起的环孢素慢性肾病属于不同的概念，在环孢素治疗的同种肾移植患者，常规或细针活检均能见到小管细胞的几种形态学改变，包括巨大线粒体，小管细胞空泡形成和微钙化等特征性变化，但这些病变非环孢素毒性所特有，环孢素小管毒性的临床表现与功能性肾毒性相似，但小球滤过率下降更显著，奇怪的是无近端小管功能损害的表现，尿中溶酶体，N-乙酰葡萄糖苷酶排泄在正常范围，无范科尼综合征报道，小管毒性的出现是环孢素总体毒性的一种表现，因此可引导临床医师调整环孢素剂量，或停用与环孢素同时应用的其他肾毒性药物。 在临床实践中，十分重要的是早期鉴别诊断急性环孢素毒性和急性排斥反应，但有时比较困难，临床上，急性排斥反应常有尿量减少，发热，超声检查显示移植肾水肿，发生急性排斥反应的患者血肌酐增加比环孢素毒性反应迅速，尿钠排泄减少和尿蛋白排泄增加在急性排斥反应虽少见，但高度提示排斥反应，肾活检显示急性排斥时有弥漫性细胞浸润，而环孢素毒性反应有时伴有小动脉病变，但是在无排斥反应的，接受环孢素治疗的患者，炎症浸润并不少见，另一方面，巨大线粒体，小管细胞空泡形成和微钙化也可见于发生排斥反应的患者。

一、常规检查 1、药物中毒所致的急性肾衰，多表现为非少尿型，一般每天尿量在600ml以上为等张尿，血肌酐，尿素氮可突然迅速升高，但比一般的少尿型轻，尿钠含量也低些，内生肌酐清除率下降，尿渗透压及尿比重降低，少数重症，病情复杂及老年患者，可逐渐发展至慢性肾功能不全出现严重的低或高血钾，尿酶升高，偶可发生范科尼综合征的临床改变。 2、药物所致急性间质性肾炎实验室表现为少量蛋白尿，镜下血尿，无菌性白细胞尿，尿沉渣见嗜酸性粒细胞占1/3以上，可有肾功能受累，表现为血尿素氮，肌酐升高，内生肌酐清除率下降，偶有血中IgE升高，血嗜酸性粒细胞计数升高。 3、临床上为肾炎综合征或肾病综合征者，多数可有蛋白尿，血尿，少数患者因大量蛋白尿，低白蛋白血症，高脂血症而呈肾病综合征表现，严重者可伴有肾功能减退，血尿素氮，肌酐明显升高。 4、急性梗阻性肾病检查可见血尿，血尿素氮，肌酐明显升高。 二、肾活检病理检查 1、环孢素慢性肾病的血管病变主要发生在小动脉，包括小叶间动脉和弓形动脉，最近有报道环孢素慢性肾病可累及大动脉，环孢素引起的小动脉病以两种形式发生，其一为循环蛋白在小动脉壁沉积，导致血管腔狭窄或阻塞，其二是内膜增厚，引起血管腔狭窄，这些病变进一步引起瘢痕化，继发血管收缩和缺血导致小管塌陷和间质纤维化，在肾皮质可见不规则的灶状或带状间质纤维化和小管萎缩病变。 2、α-干扰素所致的肾毒性主要表现为可逆性急性肾功能不全及肾病综合征，组织学显示肾小动脉有纤维梗死，间质纤维化，小管萎缩和小球硬化，临床和组织学表现为急性间质性肾炎和微小病变性肾病，电镜显示小管间质改变，肾小球上皮呈弥漫性足突融合，肾小球基膜无电子致密物沉着，即肾病性循环免疫复合物阴性。 3、临床有急性肾小管坏死时病理可见近端肾小管上皮细胞变性，坏死，基底膜断裂及间质水肿，严重时远端肾小管亦受累，甚至累及肾小球。 4、急性间质性肾炎患者，光镜显示肾间质高度水肿，间质有大量嗜酸性细胞，淋巴细胞及单核细胞浸润，也可见轻度弥漫性间质纤维化，少数病例可持续存在局灶性或弥漫性间质纤维化，同时可见肾小管上皮细胞变性及坏死，免疫荧光见IgG沿肾小管基底膜呈线型沉积，伴C3沉积。 三、其他检查 核素肾图示梗阻图形；B超可见肾盂积水；对出血性膀胱炎者行膀胱镜检查，可发现毛细血管扩张或病情加重时发展为膀胱纤维化和挛缩。

1、严格掌握用药指征、药物剂量及疗程用药期间要注意严密监测尿常规、尿酶、肾功能，以便早期发现肾毒性作用并及时停药。 2、CsA肾毒性的防治严格掌握用药指征、剂量及疗程。一般剂量为4～6mg/（kg·d）。用药时注意监测CsA的血浓度，血浓度大于250ng/ml可能产生肾毒性，大于400ng/ml时肾毒性很明显，与钙离子拮抗剂合用可减轻其肾毒性。 3、环磷酰胺（CTX）和异环磷酰胺（IFO）类肾毒性的防治用药时注意补液，尿量维持在2～3L/24h，并碱化尿液，一般不加用利尿剂；将药物加入生理盐水中注射既可。近年来有报道用钙通道阻滞药及转换酶抑制剂，可减少其肾毒性。对出血性膀胱炎者及时行膀胱镜检查，发现毛细血管扩张时应立即停药，以防病变发展为膀胱纤维化和挛缩。

一、治疗 目前对免疫抑制药和抗癌药中毒性肾病无特殊有效疗法，治疗方法同其他相关疾病。 1、停用免疫抑制药和抗癌药物：轻症病例停用该类药物后，中毒性肾病即能相对缓解。若仍需使用该类药物则应减量或选择其他代替这类药物。 2、应用肾上腺皮质激素：激素治疗常获得利尿、肾功能改善及血肌酐下降至正常之疗效。一般用药剂量为泼尼松30～60mg/d，用药1个月左右，剂量不宜过大，疗程不宜过长。有个别报道用大剂量甲泼尼龙冲击治疗后急性肾衰缓解。由于大多数药物引起的急性间质性肾炎不用激素，单纯停药即能很快恢复，因此对激素应用要权衡利弊。 3、加强对症支持治疗：一般对症治疗包括积极治疗原发病，控制感染、补充血容量、抗休克、纠正水电解质平衡，密切观察血压、尿量、心肺及肾功能改变情况。患者出现少尿时及时利尿治疗，可给予甘露醇（25g）或25％山梨醇125～250ml静脉快速滴注。呋塞米与甘露醇合用，有时可获得较好的利尿和利钠效果。临床对呋塞米反应差的患者，可考虑给予小剂量多巴胺或山莨菪碱，以增强利尿效果。 心房钠尿肽与甘露醇合用在ARF动物模型已被证明有改善肾功能的作用；通常把补液、甘露醇和呋塞米作为ATN早期防治的三步曲。 血管紧张素转换酶抑制剂如卡托普利（巯甲丙脯酸）、依那普利、贝那普利、培哚普利等，可抑制血管紧张素Ⅱ生成，阻滞管-球反馈，使激肽释放酶增加，改善肾血流，这种措施也可用于临床。 另外，使用中药活血化瘀，给予川芎、丹参等。有研究证实，冬虫夏草可明显促进体外肾小管上皮细胞的生长，临床上对药物所致肾毒性有良好保护作用，可能对间质性肾炎也有一定的治疗作用。

肾外并发症主要有骨髓抑制、脱发、肝脏损害、性腺抑制、胃肠道反应、继发感染及引发第二肿瘤；肾内并发症主要有急性肾功能衰竭、溶血性尿毒症综合征和急性肾小管坏死。

1、宜食清淡易消化食物，忌海鲜、牛肉、羊肉、辛辣刺激性食物、酒及一切发物如：五香大料、咖啡、香菜等；尤其是阴虚的患者如：舌红、脉洪大，盗汗、大便干、血尿等症；但阳虚的患者如：舌淡苔白、脉沉，身寒肢冷、便稀、可食热性食物。 2、宜食新鲜蔬菜和适量水果，适当饮水；忌食一切补品、补药及易上火食品如：辣椒、荔枝、巧克力等。特别是阴虚内热如舌紫、脉滞，胸闷、腹胀等有瘀症的患者。 3、所有肾病患者禁用新霉素、链霉素、庆大霉素、关木通及自动免疫的注射。 4、尿毒症患者保持大便通畅，每日应排便2∽3次为宜，不熬夜，节制性生活，注意休息、避免受凉。 5、已服用激素者，应根据具体情况在医师指导下递减激素用量与次数。 6、水肿重者应忌盐，限制蛋白食物的入量，少饮水。水肿不重，可进低钠盐饮食；无浮肿不限制饮水和蛋白食物的入量；镜下血尿者及宜上火者多饮水，多食苹果、白糖、黑芝麻、木耳等养阴降火的食品。 7、尿毒症高血钾者忌食高钾食品如：香蕉、柑橘、土豆、西红柿、南瓜、茶叶、酱油、味精；血钾低的患者相反。 8、血尿酸高者尤其忌食动物内脏、鱼虾蟹蚌、啤酒、菇类、豆类、菠菜。