丙型肝炎病毒感染与肾小球肾炎

HCV与冷球蛋白血症的相关联系最早报道于1990年，最近研究发现95％Ⅱ型冷球蛋白血症患者及50％Ⅲ型冷球蛋白血症患者有HCV感染的证据，包括：血清中存在循环抗HCV抗体，冷沉淀物内含多克隆IgG抗HCV抗体，血浆及冷沉淀物中存在HCV-RNA。与HCV相关的冷球蛋白血症性MPGN于1994年首先报道，后用针对特异性HCV抗原的单克隆抗体在冷球蛋白症性MPGN患者肾组织切片上检测到HCV相关蛋白，在12例HCV阳性的冷球蛋白血症性MPGN患者中有8例于肾小球毛细血管壁及系膜区测及HCV抗原沉积，而在8例HCV阴性的冷球蛋白血症性MPGN患者没有检测到HCV抗原。现认为HCV的冷球蛋白血症性MPGN为HCV免疫复合物介导所致，HCV抗原抗体免疫复合物沉积于内皮下及系膜，激活补体而继发细胞增殖及炎症细胞浸润。但HCV抗原是否独立于冷球蛋白而介导肾小球损害尚不明确。HCV感染性肾小球肾炎分类如下： 1、冷球蛋白血症性膜增生性肾小球肾炎冷球蛋白血症指血清中存在4℃时呈可逆性沉淀的γ-球蛋白，因组分不同而分为3型：Ⅰ型冷球蛋白为继发于多发性骨髓瘤等单克隆γ-球蛋白病变而产生的单克隆免疫球蛋白；Ⅱ型冷球蛋白为混合性冷球蛋白，由多克隆IgG及针对IgGFc段的单克隆IgM组成，其中IgM具有类风湿因子活性；Ⅲ型冷球蛋白为混合性多克隆免疫球蛋白，多见于炎症和自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮等。约50％Ⅱ型冷球蛋白血症患者发生肾病，而在Ⅲ型冷球蛋白血症患者则少有发生。 2、非冷球蛋白血症性膜增生肾小球肾炎非冷球蛋白血症性MPGN病理、临床经过与冷球蛋白血症性MPGN相似。对HCV在非冷球蛋白血症性MPGN发病机制上的作用则尚有争论。 3、膜性肾病少数HCV患者的肾损害为MN，患者临床表现为肾病综合征，血清补体多正常，冷球蛋白及类风湿因子阴性。在患者肾组织切片上亦检测到HCV相关性蛋白。

1、丙型肝炎的临床表现本病潜伏期为2～26周，平均7.4周，血制品引起的丙型肝炎潜伏期短，一般为7～33天，平均19天，临床表现一般较乙型肝炎为轻，多为亚临床无黄疸型，常见单项ALT升高，长期持续不降或反复波动，患者ALT和血清胆红素平均值较低，黄疸持续时间较短，但也有病情较重，临床难与乙型肝炎区别。 丙型肝炎病毒感染较乙型肝炎病毒感染更易慢性化，据观察40％～50％发展成为慢性肝炎，25％发展成为肝硬化，余为自限性经过，急性丙型肝炎发展成慢性者多为无黄疸型，ALT长期波动不降，血清抗-HCV持续高滴度阳性，因此，临床上应注意观察ALT及抗-HCV的变化，虽一般丙型肝炎临床表现较轻，但亦可见重型肝炎的发生，HCV致重型肝炎中又以慢性乙型肝炎合并HCV感染者居多。 2、HCV冷球蛋白血症性肾炎的表现冷球蛋白血症为系统性血管炎病变，HCV冷球蛋白血症性MPGN患者可有多种非特异性临床表现，如紫癜，关节痛，周围神经病变，低补体血症等，肾脏表现包括：血尿，蛋白尿(多在肾病综合征范围内)，明显的高血压及不同程度的肾功能不全，约25％患者肾病综合征为最初表现，常有轻度转氨酶升高，一些患者转氨酶正常，而且可无急性肝炎病史。 丙型肝炎的血清学检查仅在最近才渐完善，但是丙型肝炎与冷球蛋白血症肾小球肾炎有关，除自身免疫性活动性肝炎外，冷球蛋白和循环免疫复合物可在各种急性，慢性肝脏疾病中出现，除常见的紫癜，虚弱，关节痛，肝炎，肾炎，以及血管炎可出现在混合型冷球蛋白血症中之外，丙肝抗原血症也是常见的，在混合型冷球蛋白血症中，肾损患者血清丙肝病毒RNA(HCV-RNA)阳性，抗-HCVAg阳性，冷沉淀物阳性，冷沉淀物包括HCV-RNA病毒核心抗原和IgG抗HCV抗体，然而，HCV-RNA并未定位免疫沉积在肾小球，一名39岁丙型肝炎抗体阳性的妇女，有滥用药物史，表现为虚弱，紫癜，关节痛，颜面及双下肢水肿，此病员有肾性蛋白尿，肾功能丧失，混合性冷球蛋白血症，因而，本病临床表现并无特异性。

1、尿液检查可出现血尿及蛋白尿，管型尿，尿蛋白主要为白蛋白，且多为肾病综合征范围内蛋白尿，急性黄疸型肝炎病人在黄疸出现前尿胆红素及尿胆原可阳性。 2、血液检查白细胞总数正常或稍低，分类计数中性粒细胞可减少，淋巴细胞相对增多，伴肾功能不全时，可见尿素氮，肌酐升高及低补体血症。 3、肝功能试验对有急性肝炎症状者可进行以下检查： （1）血清胆红素：病人在黄疸期血清胆红素逐天升高，多在1～2周内达高峰。 （2）血清酶测定：血清丙氨酸转氨酶(ALT)在黄疸出现之前开始上升，在病极期达峰值，急性肝炎可有极高的酶活性，恢复期随血清胆红素缓慢下降，慢性肝炎时ALT可反复波动，重型肝炎在胆红素急剧上升时ALT反而下降，称为“酶疸分离”，这是病情重笃之征象。 谷草转氨酶(AST)约4/5存在于细胞线粒体(ASTm)，1/5在细胞液(ASTs)中，线粒体损伤时，血清AST明显升高，反映肝细胞病变的严重性。 在急性病毒性肝炎病例中ALT值高于AST值，慢性病毒性肝炎病变持续活动时ALT/AST比例接近1，肝硬化时AST增高常较ALT显著。 ALT，AST除在病毒性肝炎活动期可增高外，其他肝脏疾病(如肝癌，毒物，药物或酒精性肝损害等)，胆道疾患，胰腺炎，心肌病变，心力衰竭等多种疾病时亦可升高，应注意鉴别。 血清乳酸脱氢酶(LDH)，胆碱脂酶(ChE)，r谷氨酰转肽酶(rGT)等在急慢性肝损害时都可有改变，但灵敏度及改变幅度均远不及转氨酶，血清碱性磷酸酶(ALP)在肝内外胆管梗阻，肝占位性病变时可明显升高，rGT在胆汁淤积和肝细胞损害时可增高，可用其来鉴别ALP增高是否与肝胆疾病相关，酗酒也可引起rGT增高，慢性肝炎在排除胆道疾病后，rGT增高表示病变仍活动，肝衰竭时肝细胞微粒体严重损坏，rGT合成减少，血rGT也下降。

HCV呈世界不平衡性分布，南欧、中东、南美和部分亚洲国家人群抗-HCV阳性率较高，西欧、北美和澳大利亚人群抗-HCV阳性率较低。据估计，目前全世界至少有1亿HCV携带者，每年新发病例在美国和西欧各为17万，日本为35万，并有上升趋势。我国1992～1995年全国30个省、市、自治区调查结果为丙肝流行率3.2％，其中辽宁省最高(5.1％)，上海最低(0.9％)。高峰区集中在15岁以上年龄段。丙型病毒性肝炎相关肾炎的发病情况应与HCV相一致。丙型病毒性肝炎的传染源是病人和无症状病毒携带者，携带HCV的供全血与供血浆人员的传染源作用尤其重要。HCV的传播途径主要有以下几方面： 1、经血传播HCV主要经血液或血液制品传播。输血后HCV感染率国内外报告差异较大，可能与血源、输血量、人群HCV携带率等因素有关。HCV经血液制品传播也屡见不鲜。我国曾发生因单采血浆回输红细胞过程中，血液交叉污染引起HCV的传播及输入美国进口的Ⅷ因子引起的丙型肝炎暴发。 经常暴露血液者，如血友病患者、妇产科、外科医生、手术者、胸外手术体外循环患者、肾移植血液透析患者及肿瘤患者，输入大量库血或多次输血均极易感染丙型肝炎。静脉毒瘾者亦是HCV感染的高危人群。据云南昆明441名药瘾者分析，抗-HCV阳性率为60.54％。 2、性接触传播关于丙型肝炎的性接触传播说法不尽相同，但比较倾向性的意见仍认为HCV的性接触传播不容忽视。 3、母婴传播HCV的母婴传播及其传播率一直有争议，各家报道有很大差异。由于HCV极易发生变异，因此分析母婴HCV序列同源性有助于确定HCV的母婴传播。Honda等通过对3对HCVRNA阳性母婴HCV的cDNA序列分析发现，同源性分别为95.8％、97.7％和94.0％，显著高于23名对照者(非家庭成员)同一基因片段序列的同源性。一般认为HCV的母婴传播率较低(<10％)。 4、家庭内接触传播虽然经血传播是丙型肝炎最有效的传播方式，但至少15％～30％散发性丙型肝炎病人无经血或肠道外暴露史。丙型肝炎病人的精液、唾液及阴道分泌物中发现HCVRNA阳性，提示性接触及日常生活接触可能传播HCV，但机率较低。

1、一般治疗HCV肾损害的治疗与其他表现为蛋白尿性肾小球疾患的治疗相似，包括低盐饮食、适量优质蛋白饮食；有高血压时应积极控制高血压及高胆固醇血症，应予硝苯地平(nifedipine，心痛定)0.25～0.5mg/(kg？次)，3～4次/d次；必要时应予血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂减轻蛋白尿，可给ACEI类药物口服治疗，如卡托普利(captopril，巯甲丙脯酸)1～2mg/(kg？d)，2～3次/d。 2、抗病毒治疗HCV肾损害的特异性治疗包括干扰素α及利巴韦林的抗病毒治疗。 （1）大量报道已证实干扰素α(IFN-α)对HCV肾损害的疗效。在14例伴或不伴冷球蛋白血症的HCVMPGN患者，干扰素α(IFN-α)300万U皮下注射，每周3次，治疗6～12个月后约50％患者血清HCVRNA阴性，尿蛋白下降60％。而在另一前瞻性研究中，60％HCV冷球蛋白血症性MPGN患者在干扰素α(IFN-α)300万U皮下注射，每周3次，治疗6个月后HCVRNA阴性，冷球蛋白滴度下降，肾功能改善。但均发现停止干扰素α(IFN-α)治疗后大多数患者会有病毒血症、冷球蛋白血症及肾脏病的复发。对常规剂量干扰素α(IFN-α)治疗失败的患者，更大剂量的干扰素α(IFN-α)治疗可能有效。有报道1例HCVMPGN患者予干扰素α(IFN-α)300万U皮下注射，每周3次，6个月后无反应，将干扰素α(IFN-α)剂量增至1000万U皮下注射，每周2次，再续以1000万U皮下注射，每周3次，使用6周后，出现HCVRNA及冷球蛋白阴性，肾脏病变缓解。延长干扰素α(IFN-α)疗程至18个月已证实对HCV肝脏病变有益，可致肝脏组织学活动度降低，转氨酶持续正常，但在HCV肾损害中尚未有评价。干扰素α(IFN-α)的主要副作为流感性症状、失眠及不适感，在某些HCV感染患者干扰素α(IFN-α)可能诱导或加重肾脏病变，使用干扰素α(IFN-α)时应注意对某些患者的肾损害。目前对HCV肾损害患者，干扰素α(IFN-α)300万U皮下注射，每周3次，使用至少12个月的疗程认为是标准治疗方案。延长至18个月的治疗方案也有尝试。3.对急性重症HCV肾损害患者(如出现急性肾功能衰竭、神经病变)的治疗应先使用血浆置换联合免疫抑制治疗，以去除循环冷球蛋白及阻止新的抗体生成。治疗方法为血浆置换每次3L置换量，3次/周治疗2～3周；甲泼尼龙0.5～1g/d静脉滴注，连用3天后续以常规口服泼尼松；环磷酰胺2mg/kg，治疗2～4个月。在泼尼松剂量减至20mg/d时方可开始干扰素α(IFN-α)抗病毒治疗。

丙型肝炎病毒感染与肾小球肾炎并发症有肾功能不全、慢性肝炎、肝功能衰竭等。 1、肾功能不全：由多种原因引起的，肾小球严重破坏，使身体在排泄代谢废物和调节水电解质、酸碱平衡等方面出现紊乱的临床综合症后群。分为急性肾功能不全和慢性肾功能不全。预后严重，是威胁生命的主要病症之一。肾功能不全可分为肾功能储备代偿期、肾功能不全期、肾功能衰竭期和尿毒症期四期。 2、慢性肝炎：由急性乙型肝炎、急性丙型肝炎久治不愈。

一、饮食原则 1、蛋白质的摄入应根据病情而定。若病人有肾功能不全、氮质血症时，应限制蛋白质摄入，如尿素氮超过60mg％时，每日蛋白质供给量以公斤体重0.5克摄入，并采用牛奶、鸡蛋等高生物价蛋白质，以减轻肾脏排泄氮质的负担；若有严重肾功能不全、氮质血症时，须进一步减少蛋白质摄入，为减少主食中非必需氨基酸的摄入，可用玉米淀粉、藕粉、麦淀粉等代替主食；若无上述情况或病情好转时，可逐渐增加蛋白质摄入量，每日每公斤体重可供给蛋白质1克。 2、碳水化合物和脂肪摄入，一般可不加限制。要保证充足热量供给。 3、有浮肿及高血压症状的病人，应依病情分别采用少盐、无盐或少钠食品。少盐是指每日食盐摄入量低于3克；无盐是指每日膳食中不加食盐，也不食用含食盐食物；少钠食是指每日膳食含钠量最高不超过1000毫克，除食盐外，含钠高(如碱)的食物也要加以控制。 4、有持续少尿伴高血钾的患者，要避免含钾量高的食品，如水果及各种果汁等。 5、保证富含维生素a、b族维生素、维生素c的食物供给，特别是新鲜蔬菜及水果应尽量多食。 此外，对于原发病肝炎，也要注意相关的饮食禁忌。 二、肝炎患者饮食禁忌 1、忌辛辣辛辣食品易引起消化道生湿化热，湿热夹杂，肝胆气机失调，消化功能减弱。故应避免食用辛辣之品。 2、忌吸烟烟中含有多种有毒物质，能损害肝功能，抑制肝细胞再生和修复，因此肝病患者必须戒烟。 3、忌饮酒酒精的90％要在肝脏内代谢，酒精可以使肝细胞的正常酶系统受到干扰破坏，所以直接损害肝细胞，使肝细胞坏死。患有急性或慢性活动期肝炎的病人，即使少量饮酒，也会使病情反复或发生变化。