膜增生性肾小球肾炎

一、发病原因 膜增生性肾炎按其临床和实验室特点分为原发性和继发性肾小球病： 1、原发性膜增生性肾炎病因不明，一般认为Ⅰ型为免疫复合物病；Ⅱ型为免疫复合物及自身抗体性疾病，可能与遗传有关。 2、继发性膜增生性肾炎中混合性冷球蛋白血症有3种亚型。Ⅰ型冷球蛋白血症是单株峰球蛋白，通常为骨髓瘤蛋白。Ⅱ型通常为单株峰IgM球蛋白结合IgG，又称抗IgG类风因子，而Ⅲ型则是多株峰免疫球蛋白。Ⅱ型和Ⅲ型冷球蛋白血症易发生肾损害。其病理特征为系膜细胞大量增生、白细胞尤其单核细胞浸润、肾小球基膜增厚有双轨现象。约1/3病例有中小动脉炎，毛细血管内有微血栓形成。MPGN的病因与发病机制不十分明确。Ⅰ型MPGN认为是免疫复合物病，由相对大的难溶的免疫复合物反复持续沉积引起。Ⅱ型MPGN患者血清中也存在免疫复合物，冷球蛋白、补体异常、血清C3持续降低。均提示免疫复合物在Ⅱ型MPGN中的作用。Ⅱ型MPGN患者血清中可检出C3肾炎因子（C3NeF），C3NeF是C3bBb转化酶的自身抗体，使C3bBb作用加强，导致补体旁路持续激活，产生持续低补体血症和基膜变性。所以补体代谢障碍为中心环节。 （1）另外，Ⅱ型MPGN肾移植中常复发，可能因病人血清中存在能引起异常糖蛋白形成的物质沉积于基底膜而导致肾炎。 （2）本病可能与遗传有关，Ⅱ型MPGN患者常出现HLA-B7。大多Ⅰ型MPGN病人具有特殊B细胞同种抗原。 二、发病机制 MPGN的发病机制尚不清楚，目前认为与免疫学机制有关。50％～60％的MPGN患者血中出现补体C3、C1q及C4降低，提示旁路途径及经典途径均被激活而导致血中补体的降低。并伴有免疫复合物的轻度增多及冷球蛋白血症，肾小球内有免疫球蛋白及补体的沉积。但补体的异常与疾病的关系、免疫复合物的作用还有待进一步探讨。

本组疾病在原发性肾小球病中较少见，也是肾病综合征中为数不多的增殖性肾炎之一，各种病理类型的临床表现基本相似，无论本病的临床表现为何种综合征，几乎都有蛋白尿和血尿同时存在，蛋白尿为非选择性，血尿常为镜下持续性血尿，有10％～20％患者常于呼吸道感染后出现发作性肉眼血尿，为严重的，多样尿红细胞畸形的肾小球源性血尿，约1/3以上患者伴有高血压，高血压的程度一般比较轻，但也有个别病例，尤其是Ⅱ型患者，可能发生严重的高血压，大剂量的激素治疗也有可能诱发高血压危象，至少有半数的患者出现急性或慢性肾功能不全，在发病初期出现肾功能不全常提示预后不良，患者常于起病后即有较严重的正细胞正色素性贫血，表现为面色苍白，气短，乏力，并且贫血的程度与肾功能减退程度不成比例，其发生机制尚不清楚，可能与红细胞表面的补体激活有关，也可能因为毛细血管的病变使红细胞的寿命缩短。 本病发病时，至少有1/2的患者表现为肾病综合征，约1/4的患者表现为无症状性血尿和蛋白尿，还有1/4～1/3的患者表现为急性肾炎综合征，伴有红细胞及红细胞管型尿，高血压和肾功能不全，约有一半的患者可有前驱呼吸道感染史，40％在起病前有抗“O”滴度升高和链球菌感染的其他证据，有的患者可发生部分脂质营养不良（Barraquar-Simmons病），尤其是Ⅱ型病变，甚至可以在还没有肾脏病临床表现时发生，某些患者可显示X-连锁遗传，先天性的补体和a1-抗胰蛋白酶缺乏也易发生在本病Ⅰ型，在肾病综合征时，可发生肾静脉血栓形成，尽管本病发展有高度的个体差异性，但本病病情总体上呈缓慢的进行性进展，因本病Ⅰ型和Ⅱ型组织病理和免疫病理改变不一样且为两种类型的形态，目前临床上多认为它们是代表不同的疾病，临床上Ⅱ型更倾向于表现为肾炎征象，新月体肾炎和急性肾衰的伴发率高，而Ⅰ型具有更多肾病的特征，常有先驱感染和贫血，Ⅱ型患者血清常常有持续的低补体血症，并且发病年龄较小，几乎所有患者发病均在20岁以下，尽管也有例外，此外，Ⅱ型更容易在肾移植后复发。 Ⅲ型很少见，主要发生在儿童和青年，10～20岁为高峰，＜2岁，＞40岁少见，男女发病接近，对于该型的临床表现描述很少，基本与Ⅰ型的长期临床改变相似，据Strife的描述，Ⅲ型有C3水平降低，但无C3肾炎因子，非肾综性蛋白尿的预后比肾病综合征表现者要好，该型进入终末期肾病的个体差异比较大，在长期的病程中，有些患者病情可以比较稳定甚至逐渐改善。

本病患者几乎总有血尿，包括镜下或者肉眼血尿，蛋白尿可以比较轻微，约有30％表现为无症状性蛋白尿，但半数患者尿蛋白＞3.5g/24h，90％以上患者蛋白尿选择性差，尿FDP和C3可升高。 实验室检查的一个特征性改变就是血补体的降低，约有75％的本病患者C3持续性降低，其中Ⅱ型病变中较常见，占80％～90％，约10％的患者显著下降到低于20～30mg/dl，在Ⅰ型病变中，平均C3浓度降至正常的68％，在Ⅱ型降为正常的47％，而且Ⅱ型比Ⅰ型持续时间更长，早期起作用的补体成分（如C1q，CA），在Ⅰ型病变中有不同程度的下降，而在Ⅱ型中通常正常或者轻度下降，但Ⅱ型常伴有晚期起作用的补体成分C5b-9的下降，在没有任何病情变化或治疗的情况下，血清C3水平可有波动，并有可能随时间的推移有恢复正常的倾向，说明补体的变化与病情及治疗无相应的关系，继发于狼疮性肾炎，晚期肝病，单克隆球蛋白病，白血病和转移癌的肾病综合征可以出现C3下降，但是其他原发性肾病综合征，除链球菌感染后肾炎外，少见C3降低，因此持续的补体降低对于该病的诊断有很大的提示作用，与本病不同，链球菌感染后肾小球肾炎的C3水平常下降，但在6～8周多特征性地恢复到正常水平，毛细血管性肾小球肾炎肾病综合征时补体持续降低，多大于2个月，C3的低下，是补体途径激活和合成减少的结果，C3降低而经典途径C1q和C4一般正常，表明替代途径可能被激活，但是，继发于冷球蛋白血症的系膜毛细血管性肾小球肾炎，C4的降低比C3更显著。 本组疾病患者血中存在一种热稳定因子，又称C3肾炎因子（C3NF）这是一种对自身C3转化酶的抗体，Ⅱ型中60％以上检测有C3NF阳性，Ⅰ型仅有10％～20％呈阳性，可能是引起这些患者持续低C3血症的原因之一，C3NF及其类似物，还可见于其他与肾炎相关的肾小球疾病，其他一些降解C3的因子在急性肾炎尤其是狼疮性肾炎中可以检测到。

本病3型病程转归基本相同。预防要从自身健康着手，平时避免劳累，合理饮食，科学锻炼，增强体质，提高机体免疫力，以防疾病发生。对于已患和出现并发症的病人，应对原发病及并发症进行积极有效的预防和治疗。一旦发现感染，应及时选用对致病菌敏感、强效且无肾毒性的抗生素治疗，有明确感染灶者应尽快去除，以防肾功能不全的进行性发展。

一、治疗 本病所致肾病综合征的治疗常常比较困难。小剂量、隔天泼尼松治疗可能有利于改善肾功能。West等使用隔天口服激素长期治疗，在治疗前后比较肾活检，结果证明此法有利于肾脏的存活。目前大部分肾病学家仅做对症治疗。 1、Ⅰ型的治疗，除糖皮质激素外，还可用其他药物如免疫抑制药和抗凝剂。 （1）对于各年龄段MPGN患者，如肾功能正常且仅表现为无症状轻度蛋白尿时，无须接受激素、免疫抑制药治疗。仅需每3～4个月随访1次，密切观察肾功能、蛋白尿和血压控制情况。成人和儿童原发性MPGN患者，在尿蛋白》3g/d，肾功能损害及活检发现肾间质病变时，方可给予激素、免疫抑制药治疗。 （2）对于有蛋白尿（》3g/d）或肾功能损害的儿童原发性MPGN患者，大剂量糖皮质激素隔天40mg/m2，治疗6～12个月后可能有效。如果无效则停止服用糖皮质激素，建议密切随访，着重保守治疗（即控制血压、应用降低尿蛋白药物和纠正代谢紊乱）。 （3）对于有蛋白尿（》3g/d）或肾功能损害的成人原发性MPGN患者，应给予阿司匹林（325mg/d）、双嘧达莫（潘生丁）治疗（75～100mg，2次/d），或二者联合应用12个月，该治疗方案如果无效则停用。重视能够延缓肾功能衰退的因素和密切随访应是治疗计划的一部分。 几项治疗研究报道了隔天或每天口服糖皮质激素、静脉注射大剂量糖皮质激素、及两者联合应用的结果：其中1项较严谨的研究证实：对儿童MPGN，激素治疗在减缓肾小球滤过率（GFR）下降和稳定肾功能方面有效。80例患儿大部分为Ⅰ型MPGN，应用泼尼松（强的松）40mg/m2隔天口服，平均治疗时间为13个月，61％的治疗组患儿在研究阶段肾功能稳定，而安慰剂组仅为12％。证明了儿童MPGN患者应用糖皮质激素有效。研究显示儿童的MPGN早期应用大剂量泼尼松（强的松）可有效缩短病程。但尚有争议，仍须用严格的随机对照试验来验证。

1、感染：本病表现为肾病综合征时，大量蛋白质丢失、营养不良、免疫功能紊乱及应用糖皮质激素治疗均可使机体抵抗力下降，诱发感染性疾病发生，且临床征象常不明显，虽有多种抗生素供选择，若治疗不及时或不彻底，仍易引起肾病综合征复发和病情加重，甚至导致病人死亡。 2、血栓、栓塞并发症：由于血液浓缩（有效血容量减少）及高脂血症造成血液黏稠度增加；蛋白质大量丢失及肝脏代偿性合成蛋白增加，会引起机体凝血、抗凝和纤溶系统失衡。另外，肾病综合征时血小板功能亢进，加之应用利尿药和糖皮质激素等，均可加重高凝状态，容易发生血栓、栓塞并发症。其中肾静脉血栓最常见，3/4病例因形成缓慢，故临床症状不显。此外，肺血管血栓、栓塞，下肢静脉、下腔静脉、冠状血管血栓和脑血管血栓也不少见。血栓、栓塞并发症是直接影响肾病综合征治疗效果和预后的重要原因。 3、肾功能衰竭：肾病综合征病人可因有效血容量不足而导致肾血流量下降，诱发肾前性氮质血症。少数病例可出现急性肾衰竭。由于肾小管腔内高压，间接引起肾小球滤过率骤然减少，导致急性肾实质性肾衰竭。常见于50岁以上病人，发生多无明显诱因，表现为少尿或无尿，扩容利尿无效。肾活检病理检查显示肾小球病变轻微，肾间质弥漫重度水肿，肾小管可为正常或有少数细胞变性、坏死，肾小管腔内有大量蛋白管型。 4、蛋白质及脂肪代谢紊乱：长期蛋白质丢失可导致营养不良、小儿生长发育迟缓；免疫球蛋白减少造成机体免疫力低下，易致感染；金属结合蛋白丢失可使微量元素（铁、铜、锌等）缺乏；内分泌素结合蛋白不足可诱发内分泌紊乱；结合蛋白减少，可能使血浆游离药物浓度增加、排泄加速，影响药物疗效。血脂代谢紊乱使血液黏稠度增加，促使发生血栓、栓塞以及心血管系统并发症，并促进肾小球硬化加速肾脏病变的慢性进展。

1、肾脏病人是否可吃盐、碱：我们正常成年人每天摄入盐量约5—6克，有的地区吃盐量每人每天到12克，盐为氯化钠，碱为碳酸钠，苏打为碳酸氢钠，进食含钠的盐碱过多，容易使水潴留在人体内，诱发水肿，所以对肾性水肿患者应该控制盐碱入量，每人进盐2—3克即为低盐饮食。无盐饮食也不科学，时间长了易乏力、头晕等。 2、膜性肾病病人饮水量应多少：正常人尿量一般一天1—2公斤，急性肾炎、急性肾衰少尿期以及肾病综合征、慢性肾衰伴少尿浮肿患者，要控制入水量。因为喝进去排不出去，水潴留在人体内加重水肿，也易加重高血压，此时水入量以尿量加500毫升为宜。尿量增多后入水量可放宽。而尿量正常的患者入水量不限。另外，泌尿系感染患者如急性肾盂肾炎、尿道炎、膀胱炎等，除及时就诊服药外，多饮水、多排尿对病的康复是十分有利的。 3、膜性肾病人可否吃鱼、虾、蛋、肉类食物：鱼虾类食物，有的肾脏病人自觉不吃，认为对肾不好，其实，此类食物为优质蛋白，在有过敏性疾病如过敏性紫癜，紫癜性肾炎时因怀疑异性蛋白过敏或有鱼虾过敏史者须慎用，一般是不需禁忌的。鱼、虾、蛋、肉类食物含丰富的动物蛋白，是人体细胞、组织主要的构造材料，对人体十分重要，进食含蛋白食物后肝脏分解，肾脏排泄，所以当肾脏功能下降时，要适当减少蛋白入量，以既满足人体代谢营养需要，又不增加肾脏负担为原则。有的患者肾脏病并不严重而不敢吃蛋白，或病情需限蛋白时而不在乎都是不正确的。 4、有些肾脏病人病程长，恢复慢：经常互相讨论，交流信息、体会。需要说明的是，每人都有各自的特点，不要互相效仿。