遗传性共济失调

一、发病原因 小脑性共济失调（cerebellarataxia，CA）为常染色体显性遗传，近年来部分亚型基因已被克隆和测序，显示致病基因三核苷酸（如CAG）重复序列动态突变，拷贝数逐代增加为致病原因。 常染色体显性遗传的脊髓小脑性共济失调具有遗传异质性，最具特征性的基因缺陷是扩增的CAG三核苷酸重复编码多聚谷氨酰胺通道，该通道在功能不明蛋白（ataxins）和神经末梢上发现的P/Q型钙通道α1A亚单位上；其他类型突变包括CTG三核苷酸（SCA8）和ATTCT五核苷酸（SCA10）重复序列扩增，在许多病例中这种扩增片断的大小与疾病严重性有关，且发病年龄愈小，病情愈重。 Friedreich型共济失调（FRDA）是9号染色体长臂（9q13-12。1）frataxin基因非编码区GAA三核苷酸重复序列异常扩增所致，正常GAA重复扩增42次以下，病人异常扩增（66～1700次）形成异常螺旋结构可抑制基因转录。 二、发病机制 小脑性共济失调（ADCA）病理改变主要表现小脑、脊髓和脑干变性，故又称为脊髓小脑性共济失调（SCA），根据临床特点和基因定位分为SCA1～21种亚型。 SCAs基因突变改变蛋白的性质，使之无法被正常加工，异常加工的片断与一种参与非溶酶体降解的缺陷蛋白泛素（ubiquitin）结合，共同以蛋白酶体（protease）的复合体形式转运至核内，推测这种核内蛋白聚集可影响细胞核的功能。每种SCA亚型基因位于不同的染色体，有不同的大小和基因突变部位，例如，SCA1基因位于染色体6q22-23，基因组跨度450Kb，cDNA长11Kb，含9个外显子，编码816个氨基酸残基组成ataxia-1蛋白，该蛋白位于细胞核，CAG突变位于8号外显子，扩增拷贝数为40～83，正常人为6～38。SCA3（MJD）是我国最常见的SCA亚型，基因位于14q24。3-32，至少含4个外显子，编码960个氨基酸残基组成ataxia-3蛋白，分布在细胞质中，CAG突变位于4号外显子，扩增拷贝数为61～89，正常人为12～41。

临床症状 1、Friedreich型共济失调：Friedreich型共济失调是表现小脑性共济失调的最常见特发性变性疾病，由Friedreich（1863）首先报道，本病具有独特的临床特征，如儿童期发病，肢体进行性共济失调，伴锥体束征，发音困难，深感觉异常，脊柱侧突，弓形足和心脏损害等。 （1）通常4～15岁起病，偶见婴儿和50岁以后起病者，男女均可受累，首发症状为进展性步态共济失调，步态蹒跚，左右摇晃，易于跌倒；2年内出现双上肢共济失调，表现动作笨拙和意向性震颤；在此早期阶段膝腱反射和踝反射消失，出现小脑性构音障碍或暴发性语言，双上肢反射及部分患者双膝腱反射可保存，双下肢关节位置觉和振动觉受损，轻触觉，痛温觉通常不受累，双下肢无力发生较晚，可为上或下运动神经元损害，或二者兼有。 （2）患者在出现症状前5年内通常出现伸性跖反射，足内侧肌无力和萎缩导致弓形足伴爪型趾，是常见的体征，也可以是未患病家族成员孤立的表现，进行性严重脊柱后侧凸畸形可导致功能残疾和慢性限制性肺部疾病，心肌病有时只能由超声心动图检出，可导致充血性心力衰竭，是主要的死亡原因，其他异常包括视神经萎缩，眼球震颤（多为水平性），感觉异常，震颤，听力丧失，眩晕，痉挛，下肢疼痛和糖尿病等。 （3）查体可见跟膝胫试验和闭目难立征阳性，75％有上胸段脊柱畸形，约25％患者有视神经萎缩，50％伴弓形足，85％伴心律失常或心脏杂音，10％～20％伴糖尿病。 （4）辅助检查：①X片可见脊柱和骨骼畸形；MRI可见脊髓变细；②心电图常见T波倒置，心律失常和传导阻滞，超声心动图示心室肥大，视觉诱发电位波幅下降；③DNA分析FRDA基因18号内含子GAA大于66次重复。

一、实验室检查 1、脊髓小脑性共济失调脑脊液检查正常。 2、确诊SCA及区分亚型可行PCR分析，用外周血白细胞检测相应基因CAG扩增，证明SCA的基因缺陷。 3、Friedreich型共济失调（FRDA）：DNA分析，FRDA基因18号内含子GAA大于66次重复。 二、影像学检查 1、脊髓小脑性共济失调CT或MRI显示小脑萎缩很明显，有时可见脑干萎缩；脑干诱发电位可出现异常，肌电图显示周围神经损害。 2、Friedreich型共济失调（FRDA）X片可见脊柱和骨骼畸形；MRI可见脊髓变细；心电图常见T波倒置，心律失常和传导阻滞，超声心动图示心室肥大，视觉诱发电位波幅下降。

应进行遗传咨询。预防措施包括避免近亲结婚、携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等，防止患儿出生。本病发展缓慢，如无严重的的心肺并发症，多数不影响寿命。少数患者卧床不起而残废。

一、治疗 1、Friedreich型共济失调目前无特效治疗，轻症病人可用支持疗法和功能训练，矫形手术如肌腱切断术可纠正足部畸形。抗感染治疗的进展使感染已不常见。 2、脊髓小脑性共济失调亦无特异性治疗，对症治疗可缓解症状。 （1）左旋多巴可缓解强直等锥体外系症状，毒扁豆碱或胞磷胆碱（胞二磷胆碱）促进乙酰胆碱合成；巴氯芬（氯苯胺丁酸）可减轻痉挛，金刚烷胺可改善共济失调，共济失调伴肌阵挛首选氯硝西泮；三磷腺苷（ATP）、辅酶A、肌苷和维生素B族等神经营养药可以试用。 （2）手术治疗：可行视丘毁损术。 （3）康复训练、物理治疗及辅助行走器械可能有所裨益。 二、预后 1、心肌病变为Friedreich型共济失调较常见的死因。患者可在出现症状5年内不能独立行走，10～20年内卧床不起，有症状平均患病期约25年，平均死亡年龄约35岁。 2、脊髓小脑性共济失调亦通常起病后10～20年不能行走。常死于并发症。

遗传性共济失调除了其临床表现外，还可引起其他疾病。本病易出现心肺并发症，如心脏扩大、心律失常、呼吸道感染等，应引起临床医生和患者的高度重视。

需要高蛋白、高能量饮食补充，提供神经细胞和骨骼肌细胞重建所必需的物质，以增强肌力、增长肌肉，早期采用高蛋白、富含维生素、磷脂和微量元素的食物，并积极配合药膳，如山药、苡米、莲子心、陈皮、太子参、百合等，禁食辛辣食物，戒除烟、酒。中晚期患者，以高蛋白、高营养、富含能量的半流食和流食为主，并采用少食多餐的方式以维护患者营养及水电解质平衡。